Nat Neurosci︱突破！冷泉港实验室李波课题组揭示泛杏仁核结构调控饮食选择与能量代谢的神经机制

Original 刘明哲逻辑神经科学 2023-03-10

收录于合集

#肥胖症 5 个

#代谢 8 个

#能量 1 个

#摄食与饮食 9 个

#能量（ATP） 5 个

撰文︱刘明哲

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏叶

肥胖症（obesity），指体脂肪累积过多而对健康造成负面影响的身体状态，会导致多种健康问题。目前，世界范围内肥胖症的患病率正不断增加。虽然部分患者受遗传因素影响，但更多患者由不良饮食选择或缺乏运动引起[1]。

通常情况，大家更偏爱美味，而非健康食品。即使未感饥饿，人们仍会被美食的视、嗅、味觉刺激所吸引，进而产生不良饮食选择（如享乐性摄食，hedonic feeding），导致肥胖症[2, 3]。然而，对于美食刺激如何胜过能量代谢以及饱腹感的负反馈调控，其中的神经机制尚未可知。

2022年10月20日，冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的李波团队在Nature Neuroscience上发表了题为“Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis”的文章，首次阐述了泛杏仁核结构在能量代谢领域的功能，揭示了泛杏仁核结构内神经降压素阳性神经元调控饮食选择与能量代谢的细胞、环路机制。

1、前连合后肢间质核编码食物的偏好性

前连合后肢间质核（IPAC），是泛杏仁核的主要结构[4]。为探究IPAC内神经降压素阳性神经元（IPAC^Nts）是否参与饮食选择相关功能，作者采用光纤钙信号记录技术。他们发现，食物可激活小鼠IPAC^Nts，且IPAC^Nts对高脂食物反应更高（图1）。为进一步明确IPAC^Nts功能，作者使小鼠对不同味觉的饮料做选择。他们发现，小鼠对越偏好某种饮料，IPAC^Nts被激活的程度越高（图1）。以上结果表明，IPAC^Nts参与食物选择的编码过程，此编码过程与食物包含的能量无关，而取决于食物的味道与气味。

图1 IPAC^Nts编码食物的味觉偏好

（图源：A. Furlan, et al., Nat Neurosci, 2022）

2、激活IPAC^Nts促进享乐性摄食

为探究IPAC^Nts对食物选择的影响，作者引入单一神经亚群的操控手段。他们采用光遗传学以激活IPAC^Nts，发现饱食小鼠摄食行为显著增加；若小鼠偏好某气味的食物，激活IPAC^Nts会进一步增加此种食物的偏好性（图2 a-h）。他们还引入味觉偏好与位置偏好范式，发现光激活IPAC^Nts可增加小鼠对某种食物的偏好性，还可诱发实时位置偏好（图2 i-k）。以上结果表明，IPAC^Nts对摄食的促进作用与食物的美味性密切相关，进而调节小鼠的摄食行为和食物偏好性，诱发享乐性摄食（hedonic feeding）。

图2 激活IPAC^Nts促进享乐性摄食

（图源：A. Furlan, et al., Nat Neurosci, 2022）

3、抑制IPAC^Nts减少摄食行为并缓解代谢综合征

为进一步探究IPAC^Nts对食物选择的影响，作者继续采用单一神经亚群的操控手段。他们通过化学遗传学手段沉默IPAC^Nts，发现小鼠摄食行为显著减少，体重不再增加，而摄水行为不受影响。他们还发现，沉默IPAC^Nts的小鼠体重较慢增长，能量代谢与运动水平显著提高，并保持正常体态，无肥胖症特征（图3 a-i）。此外，这些小鼠血糖水平与脂肪含量也显著低于对照组（图3 j-q）。综上所述，抑制IPAC^Nts可缓解小鼠的代谢综合征，保护小鼠，使其不发生肥胖症。

图3 沉默IPAC^Nts缓解代谢综合征

（图源：A. Furlan, et al., Nat Neurosci, 2022）

4、IPAC^Nts形成调节能量稳态的神经网络

最后，为探究IPAC^Nts如何行使其功能，作者采用神经元示踪手段。他们发现IPAC^Nts接受终纹床核、伏隔核、丘脑室旁核等参与能量调控的脑区投射，也接受味觉、嗅觉相关脑区投射（图4 a-d）；还发现IPAC^Nts投射到下丘脑外侧区（LHA）、黑质致密部等脑区（图4 e-g）。为探究IPAC^NtsLHA环路功能，作者光激活此环路，发现小鼠对高脂的摄食水平显著提升，而对正常食物的摄食水平不明显差异（图4 h-k）。综上，IPAC^Nts可接受大量参与能量调控、味觉、嗅觉相关脑区投射，并通过LHA行使其功能，进而调节能量稳态。

图4 IPAC^Nts形成调节能量稳态的神经网络

（图源：A. Furlan, et al., Nat Neurosci, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

当今社会，肥胖症发病率高且危害大，此疾病与享乐性摄食密切相关。然而，参与其调控的脑区和相关神经机制，我们知之甚少。本研究结合钙信号记录、光遗传学、化学遗传学、神经示踪等手段，阐释了前连合后肢间质核（IPAC）内神经降压素阳性神经元（IPAC^Nts）调控饮食选择与能量代谢的细胞、环路机制，发现了激活IPAC^Nts可诱发享乐性摄食，抑制IPAC^Nts可缓解代谢综合征，进而抑制肥胖症的发生。当然，这项研究还存在一些有待解决的问题。例如，尽管文章探究IPAC^Nts对饮食选择和能量代谢的调控作用，但并不排除IPAC内其它类型神经元同样可能参与此功能。而且，除LHA外，其它下游核团亦可能参与IPAC^Nts的功能。此外，IPAC^Nts在单细胞水平如何编码食物的偏好性，亦需进一步探索。总之，该研究为肥胖症的治疗提供潜在的药物靶点与研究基础，意义重大！

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-022-01178-3

李波教授

（照片提供自：李波实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

李波，2003年毕业于加拿大不列颠哥伦比亚大学，获博士学位。2003-2008年在冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL）和加州大学圣地亚哥分校（UCSD）从事博士后研究；2008-2013年在CSHL任助理教授；2013年至2017任CSHL副教授；2017至今任CSHL教授。曾获得美国精神卫生研究所创新新科学家生物行为研究奖（Biobehavioral Research Awards for Innovative New Scientists (BRAINS), National Institute of Mental Health）、美国精神分裂症和抑郁症研究协会2010年青年研究员奖（NARSAD 2010 Young Investigator Award, National Association for Research on Schizophrenia And Depression ）、温伯特赫尔卓越教学奖（Winship Herr Award for Excellence in Teaching）、2015年NARSAD独立研究员奖（NARSAD 2015 Independent Investigator Award）、James M.和Cathleen D. Stone教师奖（The James M. and Cathleen D. Stone Faculty Award）、2017和2019 国立卫生研究院脑计划奖（NIH BRAIN Initiative Award）在内的多个奖项。